尬舞-亨廷顿舞蹈病
前段时间，在孙涛教授领衔，王峰教授团队合作下，成功为1例亨廷顿舞蹈病患者顺利植入电极，目前随访结果良好。在病例总结和文献学习中受益良多，随总结成笔记，以促进学习。
亨廷顿病（HuntingtonDisease,HD）是一种很严重的家族性遗传病，又称慢性进行性舞蹈病或亨廷顿症。年，美国GeorgeHuntington医生在他的患者中发现，大脑的特别区域出现神经细胞退行性变化，患者无法控制四肢，引起脸部、颈部、躯干等肌肉产生舞蹈样动作。随着疾病进展，智力甚至也可能会逐渐丧失，出现认知障碍，身体出现僵硬现象。由亨廷顿医生首次发现，并对此病进行了较全面的描述，后来此病被称为亨廷顿舞蹈病。
流行病学
亨廷顿舞蹈症是一种罕见病，患病率在不同人群中变异很大，西方人口的患病率是十万人中有4~8例，印度和部分亚洲中部国家发病率较高，最近一个荟萃分析显示中国/日本HD患病率为0.40，而欧洲/北美以及大洋洲患病率为5.7。该病起病隐匿，进展缓慢，多数发病年龄在25～40岁，持续5～30年，平均14年，多数在发病15～20年内死亡，出现运动、认知、智力和精神等方面的障碍可在任何阶段出现。其典型特征是出现进行性认知障碍，运动功能障碍及精神症状。当患者出现不自主运动障碍，尤其是舞蹈症状时，应该进行药物干预治疗，但药物作用有限。目前尚未有效的治疗方法彻底治愈或缓解HD进展。由于中国巨大的人口基数，加上中国仍然是发展中国家，医疗保障体系尚不完善，多方面因素给中国的HD诊治带来了巨大的挑战，中国的HD患者及家属所承受的心理、生理和经济压力也远高于西方国家患者。
致病基因
HD是一种染色体显性遗传疾病，也就是说患者的子女，不分男女均有50%的机会可能遗传到此病。年确定其致病基因位于第4对常染色体短臂63位点，此基因编码的蛋白，命名为亨廷素(Huntingtin)。该基因（突变）包含DNA4个字母编码中3个字母（CAG）的额外重复，或“打结”。正常人中CAG重复序列在35次以下，而在亨廷顿舞蹈症患者中会出现更多，CAG重复36次到39次可能患病，但当CAG碱基重复序列达到或超过41个时，将导致编码蛋白的N末端出现一个异常长的多聚谷氨酰胺链，导致产生一种对大脑神经元具有毒性的错误折叠蛋白质，引发退化过程。HD有一个特征，随着一代代的遗传，CAG重复会变得更严重，也就是说，在同一家族内，随着代数的增加其症状会恶化或发病年龄提早（附单基因遗传病构成）。
病理生理学
HD是一种神经退行性病变，但其病理生理学基础至今仍不完全清楚。运动障碍性疾病（如帕金森、HD）常与皮质-新纹状体-苍白球-丘脑-皮质回路的病理生理密切相关。纹状体作为输入性核团可以将信息传入基底节-丘脑-皮质回路和主要神经元（苍白球外侧部[间接回路]或内侧部[直接回路]）。当直接回路受到刺激时，可以解除对丘脑的抑制，增加丘脑-皮质回路的活性，促进运动发生。相反，当间接回路受到刺激时，则会增加丘脑的抑制，降低丘脑-皮质回路活性，从而抑制运动。利用光遗传学技术激活直接通路的研究显示，黑质网状部（SNr）神经元活性受到抑制，但激活旁路则显示其神经元活性增加。可见，基底节作为输出核团受到纹状体直接或间接通路激活或抑制进行调节。
HD选择性的导致细胞丢失，尾状核和壳核萎缩，而纹状体中型多棘神经元又是最脆弱的。此外，含脑啡肽的苍白球外侧部神经元细胞比含P物质的苍白球内侧部神经元更容易受到影响。因此，降低苍白球外侧部神经元受抑制情况，可导致丘脑底核过度抑制及过度刺激下游运动皮层。而舞蹈病是丘脑过度刺激的结果，当苍白球外侧部刺激增加时，将会增加苍白球内侧部神经元活性的抑制。（附基底节组成）
主要临床表现
1）运动障碍：主要是舞蹈动作、肌张力异常、运动徐缓、步态障碍、体位不稳、肌阵挛、构音障碍和强直。
2）认知障碍
认知障碍在早期即可出现，开始表现为日常生活和工作中的记忆和计算能力下降，对患者记住新信息仅有轻度损害，但信息作修饰以便有效储存有明显困难，回忆也有显著缺陷。由于词的流利性，视空间功能及对社会和人际关系的判断能力下降，病人变的比较混乱，逐渐出现人格改变。
言语的改变，包括口语流利性测验不良，轻度找词困难和构音障碍，口语流利性损害是亨廷顿病最早能计量查出的认知功能不正常之一。病变的中期和晚期，患者不能完成需要组织、连续和语言学精心加工的语言测验，也不能完成需回忆不常用词的命名测试，但这些测试还需要记忆和认识能力，超出了语言范围，没有典型的错语和失语症，但构音和韵律障碍为本病患者的突出特征。
随病情发展，集中力和判断力进行性受损，患者缺乏启动解决问题的行为，在需要计划和连续安排信息的作业上感到特别困难，视空间能力下降，对结构的判断有困难，在需要连续安排运动的额叶系统测验上,如手的连续变换动作有困难。
3）精神障碍
首先出现的精神状态变化为人格行为改变，包括焦虑、紧张、兴奋、易怒、闷闷不乐，或不整洁以及兴趣减退，出现反社会行为，精神分裂症，偏执狂和幻觉，情感障碍是最多见的精神症状，且多出现在运动障碍发生之前。此外，HD患者的抑郁症发生率也很高，对患者的重度抑郁症状如能早期发现并及时治疗，可预防自杀。亨廷顿病患者的神经和精神性障碍进行性衰退，最后患者处于呆傻，缄默状态。
4）青少年型HD
在儿童及青少年期起病，20岁前起病约10%，年龄小于4岁起病约5%，临床表现与成人HD不同，病程进展较快，肌张力障碍是突出表现，常以强直替代舞蹈样运动，尚可见Parkinson综合征，小脑性共济失调，眼球运动异常，肌阵挛及癫痫发作等。可出现精神衰退及行为异常，部分患者表现运动过度，少数病例运动症状不典型(Westphal变异型)，表现进行性肌强直和运动减少。舞蹈-手足徐动样症状不明显，多见于儿童期或20岁以前发病者，癫痫和小脑性共济失调也是青少年型常见特点，伴痴呆和家族史可提示诊断。
5）其他症状：睡眠紊乱、癫痫发作、体重减轻。
诊断和评估
1）典型HD临床表现和家族史。
2）运动障碍检查、其他神经学症状。
3）MRI、EEG、诱发电位、神经传导研究等。
4）采用UHDRS和Mini-MentalStateExamination（MMSE）量表评估。（附诊断流程图）
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治疗
目前尚未有效的治疗方法彻底治愈或缓解HD进展。但近年来，随着基础科学的研究和相关靶点手术治疗的探索，在药物治疗和手术治疗中取得巨大进展（附治疗方法示意图）。
一、药物治疗（对症治疗）
1）抗谷氨酸类药物：金刚烷胺、瑞马西胺、美金刚（二甲金刚胺）、利鲁唑、拉莫三嗪等。[注：这些药物都不能有效改变患者症状和延缓疾病进程]
2）GABA受体激动剂类药物：丙戊酸钠和氯硝西泮单药或联合可以减轻舞蹈症患者的肌阵挛；左乙拉西坦可以同步抑制神经元放电，减少舞蹈症状。
3）多巴胺治疗：左旋多巴、普拉克索、卡麦角林。（对部分病例有效，与PD治疗类似）
4）抗痴呆的乙酰胆碱脂酶抑制剂：多奈哌齐、卡巴拉汀（利伐斯的明）、加兰他敏等。
5）抗抑郁药物：阿米替林、丙咪嗪、三环抗抑郁药、帕罗西汀、氟西汀、舍曲林、米氮平等。[尽管这些药物对抑郁症有很好效果，对HD患者还需要进一步研究]
6）年4月4日，TevaPharmaceuticalIndustries宣布，美国FDA已经批准了该公司新药产品AUSTEDO（deutetrabenazine）片剂用于治疗与亨廷顿舞蹈症相关的“舞蹈病症状“（chorea）。AUSTEDOTM是FDA批准的第一个氘代产品，也是获得FDA批准的针对亨廷顿舞蹈病的历史上第二个药物。
7）IONIS-HTTRx是一种Gen.2.0+反义药物，可以显著地减少神经系统中致病的毒性蛋白，已获FDA批准。该药物由英国伦敦大学学院亨廷顿症研究中心主任莎拉?塔布里兹（SarahTabrizi）教授领导研发。（注：年9月，IONIS-HTTRx首次被用于临床实验。来自英国、德国和加拿大的46位病人参与了这项实验。年12月11日，伦敦大学学院的官方网站公布了该实验的最新进展：病人对HTTRx有良好的耐受性，实验证实了其良好的安全性，尤其是病人神经系统中HTT毒性蛋白的浓度显著降低了。
Tabrizi教授评论道，“这是人类第一次使用药物降低了神经系统中有毒的致病蛋白质水平，该药物安全且有良好的耐受性。现在的关键是迅速采取更大的试验规模来检验药物是否能减缓疾病的进展。”详细的成果将在年公开发表。Tabrizi教授还透露，明年起会有多个针对亨廷顿症的临床实验）[IONIS为美国制药公司]
8）针对HD的基因疗法，以CRISPR为代表的一些新技术药物研发还处于实验室研究阶段（附基因疗法示意图）。
二、干细胞移植
三、深部脑刺激（Deepbrainstimulation,DBS）
目前常用的治疗靶点主要有苍白球内侧部（最常用）、苍白球外侧部、丘脑底核、丘脑腹中间核-丘脑腹外侧核（潜在靶点）、黑质致密部（潜在靶点）等（附DBS治疗靶点及回路示意图）。
1）苍白球内侧部电极植入
2）苍白球外侧部电极植入
3）丘脑底核电极植入
4）丘脑腹中间核、丘脑腹外侧核
国内外关于亨廷顿病研究的组织和机构
