——GEMPLE捷易所做，遗传病之需
概述
亨廷顿舞蹈病（Huntington’sdisease，HD）又称亨廷顿病，是一种存在运动症状、认知障碍和精神异常的常染色体显性遗传病，与阿尔茨海默症、卢伽雷氏症和帕金森症并称为四大常见神经退行性疾病。HD是由编码多肽亨廷顿蛋白（HTT）的亨廷顿基因IT15（也称为HD基因或HTT基因）上的CAG三核苷酸异常扩增突变所致，通常隐匿起病，进展缓慢。HD的患病率在不同人群中差异很大，最近的研究显示，亚洲人群的患病率约为十万分之0.4，而欧洲、北美、澳大利亚的患病率约为5.7，随着对此病的认知不断加深，病例报道会逐渐增多。
病因虽然目前认为HD的发病与突变HTT蛋白的错误折叠和聚集相关，但具体的病理生理学机制尚待研究。
分子机制：当位于基因HTT上第一个外显子区域的CAG三联密码子重复拷贝数异常增多并超过一定阈值时，会产生功能异常的突变蛋白，该蛋白不仅丧失了正常的生理生化功能，而且可能会引发有关神经传导基因的异常表达，同时还可能会影响线粒体的正常功能。
此外，由于HTT蛋白的主要功能之一就是运输囊泡，突变蛋白会导致细胞内蛋白运输紊乱。最新的研究表明，HTT突变蛋白会引起脑室下区神经祖细胞分裂的异常，在神经发育期存在皮层的发育障碍，揭示了作为神经退行性疾病的亨廷顿舞蹈症其实也是一种神经发育疾病。
临床症状HD的临床表型复杂多变，主要特征表现为运动症状、认知障碍和精神异常。此外，也会累积其他系统，引发原发性/继发性并发症。HD的发病年龄从儿童期至79岁不等，常见于40-70岁，不同年龄的患者通常会出现不同程度的临床症状。运动症状：早期表现为舞蹈症，即累及面部、躯干和肢体的快速、不自主、无节律运动。早期异常动作轻微，患者可能短暂出现手舞足蹈的动作，面部表情怪异像做鬼脸，运动功能及平衡感下降，眼球扫视速度减慢等，而患者此时可能难以意识到舞蹈症状的存在。随着疾病的进展，舞蹈症的范围和程度常逐渐加重，甚至可能产生构音障碍、吞咽困难和不自主发声，此时通常已经无法专心胜任正常的日常生活。疾病晚期舞蹈症常消失，代之以僵直、少动为主的帕金森症样表现，可伴有局灶性肌张力障碍，同时眼球追随运动、自主扫视和再固定全部受损。最后常导致卧床。认知症状：有时可能先于舞蹈症出现，与其他神经退行性疾病相同的表型有反应变慢、智力下降等，而最主要的不同特征是执行功能障碍，表现为做决定、执行多重任务和转换认知目标的能力下降。患者通常对其认知缺陷缺乏自知力。记忆减退或丧失多出现在病程晚期，随疾病进展，最终可发展为痴呆。精神症状：有时也可能先于舞蹈症出现，常见症状包括情绪低落、抑郁、易激惹、淡漠和焦虑，也可出现偏执、妄想和幻觉；少见症状包括强迫行为，反社会行为和精神分裂等精神病表现，甚至有自杀倾向，以上症状多呈进行性加重，最终患者可处于呆傻、缄默状态。除以上三联征外，患者的不自主运动大量消耗能量可使体重明显下降，而通常无食欲减退。除此之外，睡眠和（或）性功能障碍也是比较常见的表现，睡眠效率下降,夜间觉醒次数增加及深慢波睡眠减少。
辅助检查影像学：早期HD的头影像多正常，随着病情进展，中晚期HD患者头MRI/CT出现基底节萎缩，尾状核头萎缩最为显著，呈“蝴蝶征”；PET和SPECT也可显示尾状核代谢减低。
基因检测：HTT基因检测是最重要的辅助检查，致病基因HTT的CAG重复拷贝数的阈值为36：小于36不致病，36～39不完全外显；大于39则完全外显。HTT基因中CAG重复拷贝数是发病年龄的主要决定因素，重复拷贝数越高，发病年龄越早。HTT基因也可作为有风险的家族成员的症状前检测，携带致病性HTT基因的患者可进行产前检测。
其他：抗核抗体谱、抗磷脂抗体、ASO、血涂片、甲状腺功能及甲状腺抗体等检查常用于鉴别诊断，排除其他病因。诊断HD基于典型的临床三联征（舞蹈症、精神障碍、痴呆），结合表现为常染色体显性遗传方式的家族史可初步诊断，基因检测HTT基因上有致病性三核苷酸CAG重复扩增可确诊。值得注意的是，基因检测能够将HD与一组类HD表型的遗传异质性疾病进行鉴别区分，这组疾病包括C9ORF72基因（GGGGCC）六核苷酸重复扩增所致的神经系统变性病、齿状核红核苍白球路易体萎缩症、神经棘红细胞增多症、亨廷顿病样综合征2、泛酸激酶相关性神经变性疾病、脊髓小脑性共济失调（spinocerebellarataxia，SCA）17型、家族性朊蛋白病以及Friedreich共济失调等多种疾病。
治疗目前尚无治疗HD的特效药，现有的治疗方式仅限于对症及支持治疗，而特异性治疗方法或对因治疗仍处于研究阶段。调查研究显示，大多数HD患者使用的是盐酸硫必利、氟哌啶醇片和丁苯那嗪，主要用于缓解舞蹈样动作症状的药物，而目前对于认知障碍和精神症状的药物治疗很少。最新研究发现了可特异性降低亨廷顿病致病蛋白的“分子胶水”（自噬小体绑定化合物），为新药物的研发提出来新的思路。“分子胶水”特异性介导变异蛋白的细胞自噬过程简单示意图，图片截自《Science》
除此之外，还有一些非药物治疗，主要是指以锻炼活动为主的康复治疗，研究显示，重点训练HD患者的姿势和步态，能有效缓解患者的运动症状。少部分患者也会进行中医按摩。另外，饮食及物理支持治疗仍是HD患者治疗的重要手段，因为HD患者代谢需求高，常需要高热量饮食，因此合理的饮食安排；而患者由于舞蹈症产生步态和平衡问题，则需要生活辅助设备，同时需要对患者及其家属进行教育和心理疏导，解决患者和家属的心理及社会需求。
需咨询遗传病检测，可联系捷易当地工作人员
捷易基因-
·END·
遗传疾病种类繁多，致病方式多样，单一检测方法无法解决临床所需。GEMPLE捷易为遗传病检测提供从基因组学、分子生物学等多种多层次检测方案。同时，对于遗传病发病机制了解的局限和治疗手段的匮乏也是这个领域发展中的巨大障碍。GEMPLE捷易为遗传病转化研究准备了两大平台技术：诱导多能干细胞（iPSC）技术和CRISPR/Cas9基因编辑技术平台，为遗传病研究提供又一利器。
预览时标签不可点收录于话题#个上一篇下一篇