我们能够比以往任何时候都更早地查出肿瘤，但我们真能预测肿瘤具有危险性吗？
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SIDDHARTHAMUKHERJEE
发表于THENEWYORKER
封面：REBEKKADUNLAP
医学MEDICINE生物学BIOLOGY基因GENETICS
年夏天，密歇根湖的湖水开始变得如水晶般清澈。一缕缕斜射下来的阳光照亮了湖床，就像是飞碟上射出的探照灯光；不久之后，水底古老的沉船也渐渐进入人们的视野。但纯净水体所带来的喜悦很快被恐慌所取代，毕竟湖泊就是湖泊，它不应该清澈得像游泳池一般。经过调查以后，生物学家们发现，本应生活在密歇根湖里的大量浮游生物群几乎消失殆尽，而他们只能推测，这些浮游生物可能是被某些贪婪的生物逐渐吞噬了。
最可能的元凶便是软体动物：斑马贻贝（Dreissenapolymorpha）和它的近亲斑驴贻贝（Dreissenabugensis）。生物学家们认为这两种贻贝起源于乌克兰的河口盆地（尤其是第聂伯河处）。上世纪八十年代后期，来自里海和黑海的货运船将压舱水*倾倒入北美五大湖，致使这些外来生物入侵了湖区。
*译者注：压舱水（ballastwater）是为了保持船舶平衡，而专门注入的水。压舱水是船舶安全航行的重要保证，特别是对没有装载适量货物的船舶。
起初，这些软体动物看似相对无害。但随后形势急转直下。到了上世纪九十年代中期，它们就开始像球状的肿瘤肿块似地成团挂在了船龙骨、汽轮机和螺旋桨上，侵蚀着码头和栈桥的同时，也堵塞了水管和卫生系统。大量的贻贝被冲到了湖岸边，数量多到在某些湖滨地区，你甚至可以行走在由贝壳构成的坚实沙洲上。最终，湖水的透明度开始增加，起初自然是风景如画，但随后水体就清澈得有些诡异起来。
到了年，在密歇根湖以南的部分湖区，斑马纹贻贝（Dreissena）的密度已经达到了每平方米一万只。据估计，整个密歇根湖中斑马纹贻贝的数量为万亿只，湖底已经被铺上了厚厚的贝壳地毯。年，斑马纹贻贝的密度达到了每平方米一万五千只——这些贻贝的重量加在一起，比湖泊中所有的鱼类加在一起还要重得多。贻贝泛滥造成了累计数十亿美元的损失。船舶需要净化，净水设备必须得拆开剥去贝类。整个湖泊水系到处可见触目惊心的警示标语（“切勿乱动贻贝！”），但哪怕这些入侵者斑驴贻贝最终达到了最大环境容纳量，仍旧在不断扩散。
是什么让这些贻贝变成了如此穷凶极恶的入侵者？诚然，它们的一些侵略行为是由生物学特性决定的。斑马纹贻贝属于冠军级的育种生物，每只贻贝每年会产下超过一百万枚卵。然而在乌克兰的内湾和三角洲地区，这些贻贝的密度甚至达不到在北美五大湖区峰值密度的五分之一。在那里，它们极少侵入三十米以下的水域，不会成团黏在船上，不会堵住船运设备，也不会形成大量钙化肿块。总而言之，它们是相对温良的物种，而它们的生长可能受着水质、天然捕食者和病原体、河流流域的深度或者某些我们尚未知晓的因素的限制。
一种环境中的入侵者在另一种环境下则是温顺良民。但温和只是一定条件下的温和，条件发生变化时，它们就会席卷全球。
解决贻贝入侵难题需要从两方面着手。贻贝的入侵一方面与其固有的生物学特征相关，包括基因、形态、营养偏好、繁殖习惯等。另一方面涉及它们的生物学特征与环境之间的相互作用。某种生物的“侵略性”永远是一个相对概念，这是生态学本科生都能理解的基本观念。亚洲鲤鱼是肆虐美国水域的另一种强大入侵生物，但在亚洲的部分地区，它们的侵害性并不显得尤为突出。已经在英国人珍爱的后花园扎下根来的日本虎杖，在原产地日本也很难被归为杂草之列。一种环境中的入侵者在另一种环境下则是温顺良民。但温和只是一定条件下的温和，条件发生变化时，它们就会席卷全球。
去年六月的一个晚间，当我沿着芝加哥密歇根湖的岸边漫步时，我思索着贻贝、虎杖和癌症。当天，有数万人抵达芝加哥，赶来参加由美国临床肿瘤学会（AmericanSocietyofClinicalOncology）举办的年会，这是全世界最著名的癌症大会。据我所知，这次会议的绝大部分议题，都将重点放在了癌细胞的固有特征以及靶向癌细胞的途径上。但这些属性可能只是我们对癌症认知的一部分。虽然我们想弄清楚与我们打交道的“软体动物”究竟是个什么玩意，但我们也必须知道它们生活在哪个“湖泊”中。
肿瘤学会年会召开几个星期前，我在位于纽约医院中遇到了一位乳腺癌女性患者。这个名叫安娜·古泽洛（AnnaGuzello）的患者是一位来自布鲁克林的超市收银员，几个月前她注意到自己左边乳房上出现了一个小肿块。（出于隐私，以上信息与实际情况有所出入。）随后乳房钼靶检查显现出模糊弥散样的聚集，活组织检查也证实肿瘤是恶性的。
鉴于肿块的大小和位置，简单的乳房肿瘤切除并不足够，古泽洛接受了全乳切除手术，并计划做手术重建。五月的一个下午，她拜医院的乳腺肿瘤学家凯瑟琳·克鲁（KatherineCrew），讨论下一阶段的治疗。
医院的十楼，房间不大，呈四方形，家具很少。荧光台灯发出的光亮忽明忽暗，为了不分心，克鲁干脆把灯关掉了。古泽洛的头发盘了起来，紧紧地扎成了发髻，她身体前倾，紧皱着眉头看医生在一张纸上画图和做笔记。
“能看懂我写的东西吗？”克鲁问。“医嘱保存好，有问题的话随时可以回来问我。”她的语气很温柔，但说出的每个字眼仿佛都带着沉甸甸的重量。
古泽洛点了点头。她不自主地在桌上叩着指头，发出一阵咔哒咔哒的断音，这种焦虑的无意识动作似乎能让她镇定下来。
“首先是好消息，”克鲁说。“你身体里没有可见的恶性肿瘤。”
外科医生已经切除了肿瘤，连肿瘤周边很大块没有病变的组织也去除了。肿瘤转移的高发部位腋窝淋巴结也没有任何癌变的迹象。从肿瘤学的角度来看，古泽洛可以被归类为“无疾病征象（N.E.D）”了。
但这是一句靠不住的表述：“征象”代表着我们的认知状况，并非指疾病的状态。乳腺癌细胞可能已经逃逸，转移到了古泽洛的大脑、脊髓或骨骼中，在这些位置，我们无法通过扫描和检测来发现它们的存在。接受全乳切除且表现出“无疾病征象”的女性患者，有可能在移除原发性癌变肿块几个月、几年乃至几十年后，出现乳腺癌转移性复发。癌症患者通常会死于这类转移的癌症，而非原发性的肿瘤。（脑癌和血液类癌症属于例外，前者会通过占据整个大脑来杀死患者，而后者的癌细胞则具有与生俱来的转移性。）
“所以我们使用药物治疗来降低转移的可能性，也就是抑制癌细胞在乳腺之外的其他部位生长，”克鲁告诉古泽洛。她解释说，这些药物可分为三大类：杀灭细胞的化学疗法；专门针对癌细胞异常基因产物的靶向疗法，如赫赛汀；以及通常需要持续服用五至十年的雌性激素阻断药物。
古泽洛用手抚着头发，嘴唇紧绷。激素阻断药物没什么问题，让她踌躇的是杀灭细胞的化学疗法。
“如果没有出现转移，那我岂不是白白承担了风险，”她说。她又开始在桌子上敲起了指头。风险的确不小，包括脱发、腹泻和感染，以及小概率的双手永久性麻木，这会让她感觉像戴了双皮手套，但对寒冷却异常敏感。化疗流程意味医院的输液中心，接受几个小时的静脉输液，这样的日子需要持续将近半年时间。她家里还有个严重残疾的母亲需要人照顾，休假日也很少。有没有什么办法可以确认癌细胞出现转移的可能性？“这样我就可以更现实地来评价风险和益处了，”古泽洛说。
不管有没有用处，我们别无选择，只能过度治疗。
这个疑问已经在肿瘤学界回荡了几十年。我们并不太擅长预测某位患者的癌症是否会出现转移。癌症转移“更像是某种随机的侵犯行为，”在芝加哥的年会上，密歇根大学的乳腺肿瘤学家丹尼尔·海耶斯（DanielHayes）向我这样形容说，“由于不太确定乳腺癌患者是否会出现转移，因此我们倾向于都用上化学疗法，就好像所有患者都会出现潜在的转移。”只有少数接受了有毒化学治疗的病人能真正从中受益，但我们并不知道确切的比例。也就是说，不管有没有用处，我们别无选择，只能过度治疗。对于像古泽洛这样的女性患者而言，关键谜题不在于老生常谈的“为什么是我”，而在于“是否会是我”。
癌症的转移取决于局部环境，这种想法的由来可谓是源远流长。早在年，一位名叫史蒂芬·佩吉特（StephenPaget）的英国医生，就着手想弄清楚癌症的“原发性生长以及由原发性生长衍生而来的继发性生长”。由于出生在医学世家[他的父亲詹姆斯·佩吉特（JamesPaget）是现代病理学的奠基者之一，叔叔则是剑桥大学的医学教授]，年轻的佩吉特很可能一直承受着祖传的医学智慧的重压。在那个时代，科学家们认为癌症就像一滴恶性的墨滴一样，会从原发性部位恶性扩散开来。信奉着这种“离心理论”（癌症具有从中心肿块向外扩散的侵染特性）的外科医生，提倡使用大范围外科切除来消除癌症。[该理论构成了威廉·霍尔斯特德（WilliamHalsted）提出激进性乳房切除术的理论基础。]
但是当收集了位死于乳腺癌的女性患者的病例档案以后，佩吉特发现癌细胞的转移扩散呈现出一种奇特的模式。转移并不是离心式扩散，而是出现在毫无关联且相距甚远的部位上。扩散的模式也亦非随机：癌细胞对于特定的器官有着奇怪而强烈的偏好性。在三百多个转移病例中，佩吉特发现有两百四十一例是在肝脏上，十七例是在脾脏上，七十例是在肺上。这些器官之间横亘着大片空旷的“地带”，即未被转移癌细胞所侵染的解剖性区域。
为什么肝脏是癌细胞转移的高发地带，而在血液供应和体积方面与肝脏类似且位置邻近的脾脏，却似乎相对不那么容易受侵染？随着更深入研究，佩吉特发现，增殖的癌细胞甚至对同器官系统中的特定位置也有偏好。骨骼是乳腺癌转移的常见部位——但并非所有骨骼都同样易受侵染。“有谁见过手骨或脚骨受继发性癌症攻击？”他这样问道。佩吉特创造了“种子和土壤”的说法来描绘这种现象。种子是癌细胞；土壤代表癌细胞能够或难以兴旺发展的局部生态系统。佩吉特的研究集中在人体内部的癌细胞转移模式。某个器官对于癌细胞转移的易感性似乎取决于该器官的特性或位置，即局部的生态。然而，种子-土壤的模型逻辑最终却引出了事关全局生态的疑问：为什么有些人体内癌细胞容易转移，其他人却不会呢？
癌症就像是自导自演的演员，既是侵略者也是行动者。作为宿主的病人和他们的器官如同缄默的观众，它们既是受折磨的受害者，也是被动的旁观者。
癌转移是癌细胞与环境之间共同作用的病理关系结果，佩吉特解答上述问题的这一思路被搁置了一个多世纪之久。当然也有一些例外情况。上世纪七八十年代，癌转移领域的开创性研究者开创者以赛亚·费德勒（IsaiahJ.Fidler）在美国国家癌症研究所（NationalCancerInstitute）工作时，就开始对组织和肿瘤之间的“对话”展开了研究。费德勒认为，肿瘤是由数以百万计细胞的异质混合物组成的，只有一小部分细胞具备脱离原发性肿瘤，与其他器官的“土壤”形成剥削同盟，并引发癌转移的能力。在同一时期，先供职于加州大学伯克利分校尔后又进入劳伦斯伯克利国家实验室（LawrenceBerkeleyNationalLaboratory）的米娜·比塞尔（MinaBissell），也开始审视肿瘤形成（或没有形成）的微环境，她期望能找到不同器官中导致或阻止癌细胞生长的因素。她发现，环境至关重要。
但就整体而言，肿瘤学依然为简单的模型所主导。当我还是个波士顿大学的医学生时，在博伊尔斯顿街（BoylstonStreet）上一处冷嗖嗖的熟食店里，我曾经花了一晚上的时间，运用“培根、生菜、西红柿配犹太泡菜（B.L.T.withkosherpickle——每种癌症的首字母）”这种索然无味的助记方式，熟记了骨转移癌症（乳腺癌、肺癌、甲状腺癌、肾癌和前列腺癌）的列表，还在脑海中描绘出了癌症转移的形成过程。癌症通过血管“散播”开来，它“攻击”器官，开始在那里生根发芽并且茁壮成长。上世纪九十年代，当我在癌症病房轮转实习时，那里的医生们强化了我的这种想法。“这个肿瘤正在侵入大脑，”在医院的手术室里，我曾经听到一位外科医生对另外一位医生这样私语道。（但相比之下，谁会用“感冒侵入身体”这样的字眼来呢？）主语、动词和宾语都齐了：癌症就像是自导自演的演员，既是侵略者也是行动者。作为宿主的病人和他们的器官如同缄默的观众，它们既是受折磨的受害者，也是被动的旁观者。
这种语言描述近乎体现了某种本体论承诺。即便研究范式发生了转移，这种感觉仍然存在。“癌症究其核心来说是一种遗传疾病，”麻省理工学院的癌症生物学家罗伯特·温伯格（RobertWeinberg）这样认为。因此，这数十年来，生物学家们一直在努力寻找导致某些癌细胞出现异常增殖、代谢、再生或行为的基因突变。上世纪八十年代末，以温伯格为代表的许多癌症生物学家都投身于癌转移基因（即所谓的met基因）的寻找中。比如说，乳腺癌细胞有没有可能产生某种突变，使自己离开乳腺，移植到大脑中去？
尽管经过了数十年的漫长研究，met基因却依然无迹可寻。“我们找了又找，但一无所获，”温伯格告诉我说。研究者们偶尔能在那些不同于原发性肿瘤的癌转移灶中检测到突变，但它们并不是癌转移的单一驱动因素。上世纪九十年代后期，癌症遗传学家又开始尝试另一种方法。癌细胞中的突变不会孤立发挥作用；它们可以打开或关闭几十乃至数百个其他基因。这些激活和抑制的模式会导致巨大的差异——就像键盘乐器看起来都差不多，但敲击时会发出截然不同的声音。（毛毛虫拥有和它变成的蝴蝶相同的基因组，就像你的肝细胞也拥有和脑细胞一样的基因组。）于是，研究人员从寻找单一突变，开始转变为寻找基因调控的模式，即所谓的基因表达标记。这些模式现在被用于开发预测试验，预测试验完成后就可以快速进入临床试验。
我们会因何而死？人们并不想知道多年的基因检测和数据表明，当人们可以选择时，大多数人想得到更少的信息，而不是更多。
—LAURASPINNEY
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对于某些变异型乳腺癌，这种检测已经派上了用场。广泛应用的基因表达检测技术，如MammaPrint和OncotypeDX，都能帮助医生鉴定出那些转移扩散风险较低且可以安全省去化疗疗程的特定病人。“在某些乳腺癌亚型中，我们已经能够让大约三分之一的患者免于过度化疗，”丹尼尔·海耶斯说。
海耶斯也对于那些基因检测技术充满了感激，这些技术可以帮助患者确认他们是否能够受益于赫赛汀等靶向疗法（此类患者的乳腺癌细胞会表达高水平的生长因子受体蛋白HER2），或是受益于抗雌激素药物（此类患者的癌细胞带有雌激素受体）。尽管我们在利用遗传标记作为指导来靶向肿瘤细胞方面取得了进步，但对癌症是否会出现转移的预测依然进展缓慢。“是否会是我”这样的疑问依然困扰着整个肿瘤学界。肿瘤学家哈罗德·博斯坦（HaroldBurstein）认为，化学疗法的“不确定性盒子”还是关得紧紧的。
年，纽约纪念斯隆-凯特琳癌症中心（MemorialSloanKetteringCancerCenter）的癌症生物学家琼·马萨盖（JoanMassagué）无意中看到了一篇论文，这篇文章彻底改变了他对于癌症转移的思考。马萨盖有着灰白色的头发，习惯穿带敞领的系扣衬衫，这位来自于西班牙巴塞罗那的学者看起来就像是个刚结束大使馆工作的外交官。他花了几年时间研究细胞生物学，并且阐明了导致乳腺癌细胞迁移到骨骼而不是大脑的基因调控机制。之后，他发现了一项关键性的证据，它被埋藏在一本晦涩的杂志中，且早在将近三十年前就已经发表了。论文中这样写到，来自美国国立卫生研究院（NationalInstitutesofHealth）的研究人员将乳腺癌细胞植入雌性大鼠的卵巢蒂中。待细胞长成了一个豆大的肿瘤以后，研究者们在为肿瘤输送血液的大鼠静脉中插管，每隔几小时就从静脉中取血，用以计算从肿瘤上脱落的癌细胞的数量。
实验的结果让研究者感到迷惑。他们发现，肿瘤向每毫升血液中释放出了两万个癌细胞——差不多相当于每二十四小时每克肿瘤脱落了三百万个细胞。在一天时间内，肿瘤的重量将近减少了十分之一。后来，研究人员又运用了更为精密的方法和更加“自然”形成的动物肿瘤，进行了更深入的研究，最后证实肿瘤会持续不断地向外释放细胞。（虽然局部人类肿瘤的细胞释放速率较难测定，但相关研究成果足以证实这种现象是普遍的。）
恶性肿瘤不止是简单地关乎到细胞扩散，它也与驻留以及驻留之后的旺盛生长有关。
“我们觉得癌转移是一个“去向”的问题，”马萨盖告诉我说。“癌细胞到达骨骼。癌细胞到达大脑。”在说出每个动词时，他都会用手指头对着空气指点几下，他的脸孔因为激动而泛红。“是的，是的，去向非常重要，因为我们需要了解是什么原因导致细胞从肿瘤上脱落，进入血液和淋巴结。但如果人类的原发性肿瘤持续脱落细胞，而且每个细胞都足以形成可见的转移瘤，那么所有患者的体内都应该会遍布无数的可见转移灶。”如果这样的话，安娜·古泽洛的乳腺肿瘤就应该从大脑、骨骼和肝脏中冒出来。那为什么她身体的其他部位并没有出现可见的病症呢？真正的难点不在于为什么转移只会出现在某些癌症患者身上，而在于为什么转移不是出现在所有患者身上。
“我能解释癌转移并非常见现象的唯一方法，”马萨盖说，“就是设想体内存在一股巨大的导致细胞死亡或细胞休眠的力量，肯定是它限制了癌症的转移。肿瘤脱落的细胞不是被杀死，就是停止分裂，进入不活跃状态。当进入血液循环时，肿瘤细胞几乎是立即死亡，而且是大量死亡的。只有少数细胞能抵达目的器官，譬如大脑或骨骼。”一旦抵达目的地，它们又会面临着新的问题：如何在不熟悉且有可能危机四伏的环境中生存下来。马萨盖推测，这样的少数幸存者肯定处于一种休眠状态。“临床可见（即我们能够利用CAT扫描或核磁共振成像检测出来）的癌转移，肯定都是在休眠细胞被重新激活并开始分裂之后才会出现的，”他说。恶性肿瘤不止是简单地关乎到细胞扩散，它也与驻留以及驻留之后的旺盛生长有关。
年春季，正当马萨盖和其他研究者正在努力寻找休眠细胞时，来自达特茅斯大学的流行病学家吉尔伯特·韦尔奇（GilbertWelch）则在陕西白癜风医院复方氨肽口服液
