导读：癌症免疫疗法是一种针对人体免疫系统而非直接针对肿瘤的疗法，这种疗法已经有30多年历史了，这种癌症治疗方法是通过调动患者自身抵抗力（免疫细胞）来抵御、杀死肿瘤细胞，是近年来肿瘤治疗的一个新方向，也是当前癌症研究领域中的热点之一。
目前免疫治疗大致有两种：第一种是免疫细胞疗法，简单说就是抽取患者体内的免疫细胞，把肿瘤的特征“告诉”免疫细胞，在体外诱导出可能具有杀伤肿瘤能力的细胞，再输回患者体内进行“战斗”，此类疗法包括LAK，DC，CIK，DC-CIK，CAR-T，TCR-T，NK，CAR-NK，肿瘤浸润性淋巴细胞（TILs）等等。但是经过十数年的研究，大浪淘沙始到金，眼下有出色作用的是CAR-T，TCR-T这两种细胞治疗方法。另一种则是免疫检测点阻断剂药物，这些药物能使癌细胞周围削弱免疫系统的信号失效，使免疫细胞不被蒙蔽，继续攻击肿瘤细胞，如抗体阻断CTLA-4以及PD-1通路，能阻断肿瘤细胞对T细胞的“欺骗”，让T细胞恢复对肿瘤细胞识别和杀伤的能力。
本文盘点了近期CNS三大杂志中关于癌症免疫疗法进展的重磅级亮点研究，与各位一起学习！
CancerCell：癌症免疫疗法新突破！
癌症免疫疗法是一种通过促进患者机体免疫系统靶向作用并且摧毁肿瘤细胞的能力，目前和癌症免疫疗法相关的许多药物已经被用来治疗黑色素瘤、肺癌、肾脏癌症等，而且很多药物在临床试验中都发现可以治疗其它疾病。目前开发可以操控机体免疫系统的药物还面临着严峻的挑战，在进行多项实验性疗法后，前期在细胞和动物机体中进行的实验给研究者们带来了可喜的结果，然而其所涉及的药物或许并不能够在临床试验中使用。
在众多的癌症免疫疗法中有一种可以靶向作用CD40蛋白的抗体药物，CD40是一种位于特定免疫细胞表面且可以激活免疫细胞发挥功能的特殊蛋白。来自洛克菲勒大学的研究人员RonyDahan表示，激活CD40的抗体在动物模型试验中表现出了巨大的潜力，但在多个国际上进行的试验中我们却看到了希望和实际临床效力之间的巨大差距。
如今刊登在CancerCell杂志上的一项研究报告中，研究者RonyDahan就和其同事开发了一种新型的小鼠模型，该模型就可以帮助研究者来评估CD40抗体药物的功效，当然相关的研究结果或许也适用于人类机体。
Immunity：重大进展！利用新型CAR-T免疫疗法治疗实体瘤
嵌合抗原受体（chimericantigenreceptors，CAR）T细胞（CAR-T）是对病人自己的T细胞经过基因修饰而构建出的，在治疗血癌上取得成功，但是利用CAR-T治疗实体瘤并不那么成功，这是因为正常组织含有CAR-T靶向的蛋白，因而，CAR-T不仅攻击肿瘤，也会攻击正常组织。
如今，在一项新的研究中，来自美国宾夕法尼亚大学的研究人员描述了他们经过基因修饰设计出一种识别一种组合物--由一种已知的癌症相关表面蛋白和一种癌症相关糖分子组成---的CAR能够用于CAR-T免疫疗法中以便治疗一系列实体瘤。他们在胰腺癌模式小鼠体内证实了这种新的CAR-T疗法的有效性。
论文第一作者兼论文共同通信作者AveryPosey博士说，“我们对T细胞进行基因修饰，让它们靶向识别一种具有截断的糖分子的癌症相关表面蛋白。未来的癌症免疫疗法将T细胞对癌症特异性的糖分子和癌蛋白的靶向识别能力结合起来，可能导致人们为癌症患者开发出一种非常有效的和安全的新疗法。这些经过基因改修饰的T细胞将能够增加这种免疫疗法的癌症特异性和降低对病人的潜在毒性。”
NatureMedicine：免疫疗法带来治愈血癌新希望
近年来，免疫疗法逐渐成为治疗癌症的一种重要方法。本周的NatureMedicine杂志发表了利用免疫疗法有效治疗癌症的最新成果。病人自身的免疫细胞经过基因水平的处理后，可以靶向进攻癌细胞。该方法在难以治愈的多发性骨髓瘤治疗试验中取得显著效果，为战胜癌症带来希望。
在这项临床实验中，20位癌症病人先接受了自身干细胞移植，之后再被注入数量大约为2.4x的被修饰过的自身的T细胞。具体来说，这些T细胞表达了亲和性增强的T细胞受体，可以识别肿瘤抗原NY-ESO-1和LAGE-1。高达60%的晚期骨髓瘤患者中表达这两种抗原，这两种抗原被认为与肿瘤细胞增殖相关。研究者在其中16位病人身上观察到明显的临床效果。科学家们发现T细胞疗法有着较好的耐受性，而且被基因修饰过的免疫细胞到达了骨髓瘤比较集中的骨髓部分，治疗效果持续的时间也较长。肿瘤的复发往往和T细胞的减少有关。
NatMed：癌症免疫疗法的新靶点
近日，发表在国际权威期刊NatureMedicine上的一项新研究中，科学家发现一种方法，能用来靶定那些可抑制免疫反应的难以预测的细胞，在临床前实验中用多肽消除它们，保住其他重要的细胞并缩小肿瘤。研究主要作者德克萨斯大学MD安德森癌症中心LarryKwak博士指出：虽然我们已经了解这些阻断免疫反应的细胞已近长达十多年来，但是一直缺乏一个认定的靶点，因此我们一直不能关闭这类阻断免疫反应的细胞。这些细胞称为髓源性抑制细胞（MDSCs），大量存在于肿瘤周围的微环境中。
在骨髓中，髓源性抑制细胞与其他血细胞一起生成，干扰T细胞的激活和增殖。在小鼠模型中，MDSCs已被证明能加速肿瘤的转移和进展。Kwak表示：这项研究首次阐明，髓源性抑制细胞上的一个特定分子可制造一种抗体（一种肽），结合这些髓源性抑制细胞并将它们处理掉，这是癌症的一个全新免疫治疗靶点。Kwak已经研制出抗癌治疗性疫苗，来促发免疫系统攻击肿瘤，但其有效性一直受到诸多因素影响，如MDSCs抑制免疫反应。Kwak说：将癌症疫苗发展到另一个水平的关键是把它们与靶向肿瘤微环境的免疫疗法相结合。
Cell：癌症免疫疗法和靶向疗法联合的前世今生
近日，刊登在国际杂志Cell上的一篇研究论文中，来自德克萨斯大学MD安德森癌症中心的研究人员通过研究表示，利用免于免疫系统攻击癌症的药物同基因组靶向疗法相结合或许可以更好地帮助治疗癌症患者。
在过去30年里研究者已经阐明了许多参与癌症发生的分子机制，而同时研究者也鉴别出了许多可以诱发癌症的遗传突变，而针对这些致癌的遗传缺陷的靶向药物被证明在很多患者的初期治疗中是有作用的，比如靶向作用BRAF基因突变的药物在几乎一半的黑色素瘤患者中都可以抑制肿瘤的发生；然而耐药性随之而来，因为肿瘤拥有多种基因组缺失，其就可以帮助肿瘤细胞在药物疗法后产生一种耐药性，BRAF抑制剂在临床试验中可以将患者的生存中值延长至7个月。
Cell：新型细胞工程化技术或帮助开发更加精确的免疫疗法
近日，一项刊登于国际著名杂志Cell上的研究论文中，来自美国加州大学旧金山分校（UCSanFrancisco）的科学家通过研究开发了一种高度定制化的生物传感器，该传感器可被用于在免疫系统的细胞中形成逻辑门，从而给予细胞可以“回家”的能力，并且在抑制癌细胞攻击正常组织的同时还可以靶向杀灭癌细胞。
此外研究人员表示，这种名为synNotch新型传感器还可以为CAR-T细胞疗法（嵌合抗原受体T细胞免疫疗法）带来更高的精准性和安全性，该传感器同时可以插入到诸如神经细胞和肌肉细胞等细胞中，为再生医学疗法以及开发治疗自身免疫疾病等疾病提供帮助。CAR-T细胞疗法并不能够有效治疗实体瘤，比如乳腺癌、前列腺癌、脑癌等实体瘤癌症，因为并不是在B细胞中，这种疗法在肿瘤上找不到单一的靶向抗原的存在，因此应用于治疗实体瘤的CAR-T疗法目前并没有多大用处。
Nature：我国癌症免疫疗法重大发现！调节胆固醇代谢增加T细胞抗肿瘤效应
作为免疫系统的得力干将，T细胞监测肿瘤，并且直接发挥抗肿瘤效应。然而，肿瘤通过肿瘤微环境中的多种机制逃避T细胞攻击。重新激活T细胞的抗肿瘤作用已被证实在治疗多种癌症中具有巨大的临床益处。然而，当前基于T细胞的癌症免疫疗法只在部分病人群体中有疗效。因此，科学家还需要开发出让更多病人受益的癌症免疫疗法。
在一项新的研究中，来自中国科学院上海生命科学研究院生物化学与细胞生物学研究所的许琛琦团队和李伯良团队发现抑制胆固醇酯化能够增强CD8+T细胞（也被称作杀伤性T细胞）的抗肿瘤活性。在这项研究中，研究人员从一个新角度研究了T细胞的抗肿瘤免疫反应。他们认为调节T细胞代谢能够让杀伤性T细胞“在代谢上更适合”抵抗肿瘤细胞。作为细胞膜脂质的关键组分，胆固醇在T细胞信号转导和功能中发挥着重要作用。
Science：癌症免疫疗法重大突破，利用他人的T细胞抵抗癌症
在一项新的研究中，来自荷兰癌症研究所、挪威奥斯陆大学和丹麦哥本哈根大学的研究人员在癌症免疫疗法上取得新的突破，他们证实即便一个人自己的T细胞（一类免疫细胞）不能够识别和抵抗他们自身的肿瘤，但是其他人的T细胞可能会做到这点。
这项研究证实将来自癌细胞的发生突变的DNA加入到来自健康供者的T细胞中能够让健康供者的T细胞产生免疫反应。在将来自这些供者T细胞的特定组分导入回到癌症病人的T细胞中后，研究人员能够让癌症病人自己的T细胞识别癌细胞。
作为一个快速发展的领域，癌症免疫疗法旨在开发让人体自己的免疫系统抵抗癌症的技术。有多种可能的原因能够阻止T细胞识别癌细胞。
Nature：癌症免疫疗法重大突破！利用人体抗病毒反应抵抗癌症
在一项新的研究中，德国研究人员开发出一种抵抗癌症的特洛伊木马方法：将病毒模拟物导入人体，让人体发起抗病毒免疫攻击。
这种旨在激发人体自身的免疫防御抵抗疾病的治疗方法迄今为止只在三名癌症患者体内进行过测试，代表着免疫疗法取得的最新进展。
这种在实验室制造出来的特洛伊木马（即病毒模拟物）是由含有癌症RNA---一种基因编码形式--的纳米颗粒组成的，而且这些纳米颗粒是由脂肪酸膜包被着的。将这些纳米颗粒注射进病人体内来模拟病毒入侵，它们随后潜入特定的被称作树突细胞的免疫细胞中。这些树突细胞对嵌入到纳米颗粒中的RNA进行解码，转而触发癌症抗原产生。
Nature：T细胞通过PD-1实现复活之路或为癌症免疫疗法开发提供思路
阻断抑制性PD-1通路的癌症免疫治疗药物在临床试验中被证实可以成功发挥作用，而且目前FDA也已经批准癌症免疫治疗药物可以用于治疗黑色素瘤、肺癌及膀胱癌，然而很多病人机体的肿瘤似乎对这些药物并没有什么反应。如今刊登于国际杂志Nature上的一项研究报告中，来自埃默里疫苗中心的科学家通过研究揭示了，当被PD-1阻断制剂再次激活时，可以有效区分觉醒T细胞亚群的分子特性。研究者希望这项研究或可帮助优化靶向PD-1药物的疗法，同时研究人员对慢性病毒感染的小鼠进行研究，他们也首次发现了T细胞耗竭的系统及PD-1的免疫制动功能。
PD-1阻断制剂，比如纳武单抗（Nivolumab）、Keytruda(pembrolizumab)及药物atezolizumab，其属于检查点抑制剂一类的药物，很多癌症研究者都尽力去研究如何通过将这些药物与其它类型药物结合来增强其药物的活性。RafiAhmed博士说道，当PD-1的抑制作用被移除后，如果我们清楚地知道扩张的T细胞表面的标志物的话，这或许就可以帮助促进我们来设计新型的组合性疗法。
NatImmunol：解析T细胞分裂机制或帮助改善癌症免疫疗法
当T细胞分裂为两个子代细胞时，控制蛋白产生的酶类mTORC1的活性就会不均匀地分割到两个携带不同特性的子代细胞中，近日，来自约翰霍普金斯基墨尔癌症中心（JohnsHopkinsKimmelCancerCenter）的研究人员通过利用实验室生长的细胞和特殊培养的小鼠就揭示了上述机制，该研究或可帮助开发新方法来增强癌症的免疫疗法，同时也将帮助研究干细胞的分化机制。
相关研究刊登于国际杂志NatureImmunology上，研究者表示，mTORC1的不均匀分配可以对子代细胞重编程，以便其中一种子代细胞可以转变成为免疫系统中的活性杀伤T细胞，而另外一种子代细胞则会变成记忆T细胞，来为机体提供长效的保护作用。
来源：生物谷
CAR-T治疗，路有多远1.何为CAR-T？
CAR-T，全称是ChimericAntigenReceptorT-CellImmunotherapy，嵌合抗原受体T细胞免疫疗法。这是一个出现了很多年，但是近几年才被改良使用到临床上的新型细胞疗法。在急性白血病和非霍奇金淋巴瘤的治疗上有着显著的疗效，被认为是最有前景的肿瘤治疗方式之一。
图1CAR-T治疗过程简介
2.CAR-T的演化
CAR的基础设计中包括一个肿瘤相关抗原（tumor-associatedantigen，TAA）结合区（通常来源于单克隆抗体抗原结合区域的scFV段），一个胞外铰链区，一个跨膜区和一个胞内信号区。目标抗原的选择对于CAR的特异性、有效性以及基因改造T细胞自身的安全性来讲都是关键的决定因素。
图2CAR的演化
第一代CAR介导的T细胞激活是通过CD3γ链或FceRIg上的酪氨酸激活基序完成的。CD3γ链能够提供T细胞激活、裂解靶细胞、调节IL-2分泌以及体内发挥抗肿瘤活性所需的信号。但第一代CAR改造T细胞的抗肿瘤活性在体内受到了限制，T细胞增殖减少最终导致T细胞的凋亡。第二代CAR在胞内增加了一个新的共刺激信号（CD28或4-1BB），实验证明第二代CAR与第一代CAR相比，抗原特异性不变，T细胞增殖、细胞因子分泌增加，抗细胞凋亡蛋白分泌增加，细胞死亡延迟。研究表明，CD28作为共刺激结构域，其特点是刺激CAR-T细胞在体内迅速扩增，但同时也使得细胞迅速耗竭，因此复发率较高；4-1BB作为共刺激结构域，刺激的CAR-T细胞在患者体内扩增相对CD28激活的CAR-T细胞较温和，但存续时间更长，因此复发率更低。这些差别已经在业内达成共识。第三代CAR在第二代的基础上增加了一个共刺激结构域。第四代CAR-T技术，包括整合表达免疫因子、整合共刺激因子配体等。可以想象，未来还会有更多的共刺激因子以及其他精确调控方式的加入，这也凸显了CAR-T的技术属性。
图3四代CAR-T的比较
3.CAR-T的治疗流程
一个典型的CAR-T治疗流程，主要分为以下五个步骤。
①分离：从癌症病人身上分离免疫T细胞。
②修饰：用基因工程技术给T细胞加入一个能识别肿瘤细胞并且同时激活T细胞的嵌合抗体，也即制备CAR-T细胞。
③扩增：体外培养，大量扩增CAR-T细胞。一般一个病人需要几十亿，乃至上百亿个CAR-T细胞（体型越大，需要细胞越多）。
④回输：把扩增好的CAR-T细胞回输到病人体内。
⑤监控：严密监护病人，尤其是控制前几天身体的剧烈反应。
整个疗程持续3个星期左右，其中细胞“提取-修饰-扩增”需要约2个星期，花费时间较长。
4.CAR-T技术的优势及存在的问题
4.1优势
疗效明显，尤其针对血液性肿瘤，如急慢性B-All，非霍奇金淋巴细胞白血病等等；
靶向性强，通过有效的靶点选择，可以降低off-target效应；
副反应可控，总体来说相对于放化疗，患者副反应耐受性较好；
技术壁垒较高，从四代CAR-T技术演进可以看出，通过探索完美的CAR信号组合、调节适合的CAR亲和性、增加人工基因调控开关、产生合理的细胞因子分泌、诱导T细胞特异性归巢等技术手段，能够不断改进CAR-T疗效，提高其特异性，同时抑制副反应，具有较高的技术壁垒；
4.2CAR-T目前存在的问题及挑战
毒性和副反应
细胞因子风暴，即cytokinestorm，这是CAR-T技术在临床应用中一个最主要的不良反应，由于T细胞在短时间内杀死大量的肿瘤细胞导致肿瘤细胞内细胞因子释放，引起机体出现发热或发烧，肌痛，低血压，呼吸衰竭等症状，严重时有生命危险。而针对CAR-T细胞回输引起的细胞因子风暴，临床上利用IL-6受体拮抗药物tocilizumab能够缓解。同时有研究小组也观察到细胞因子风暴也与疾病进展程度或者肿瘤负荷有相关性，在高疾病负荷的患者体内，有较高的细胞因子释放。这意味着将CAR-T应用于疾病早期患者身上，在疾病恶化之前使用CAR-T来杀灭肿瘤，发生严重CRS风险将大大降低。
靶向/脱靶毒性（on-target/off-tumor）。由于CAR-T抗原的靶向性非常强，当肿瘤细胞和正常细胞含有相同抗原时，CAR-T细胞无法区分，从而对表达相应抗原的肿瘤细胞和正常细胞都具有攻击性。如针对CD19的CAR-T细胞治疗，会导致B细胞发育不良，靶向Her-2的CAR-T细胞治疗以及靶向MAGE-A3的TCR-T，都能导致肿瘤部位以外的其他组织或器官遭受攻击，例如产生心肺系统毒性。因此必须选择合适的肿瘤特异性抗原合成CAR-T，从而在攻击肿瘤细胞的同时能够区分正常细胞免受攻击。也就是说，CAR-T细胞特异性必须要满足技能杀伤癌细胞，又要避免对正常细胞的攻击。这意味着CAR-T疗法的研发必须是精准的、特异的、粗放的研发方式只会带来风险。
神经毒性。CAR-T治疗白血病会引起神经系统症状，这是一个预期之外且目前尚不清楚的现象，怀疑可能由于白细胞存在于中枢神经系周围而引起的边缘效应。有几个研究小组报道，这些症状具有多样性但可自行消退，如谵妄、语言障碍、运动障碍、缄默症和癫痫发作。虽然与全身CRS的发生有些时间上的关联，当然也与CAR-T存在于脑脊液中相关，但是使用tocilizumab这些症状不会有改变。这些症状的机制与靶组织仍有待确认。
实体瘤效果差
这是由于在实体肿瘤在慢性发展过程中，能够在体内构成一个微环境（TME，TumorMicroenvironment）。里面有浸润性的调节性T细胞（Treg细胞）、肿瘤相关巨噬细胞、PD-1高表达以及抑制性细胞因子（比如白介素10、TGFb），从而将肿瘤保护得非常严密。静脉回输CAR-T细胞后，T细胞很难归巢到肿瘤位置，因此治疗效果较差。第四代CAR-T技术中，会整合表达一个白介素12因子（L12）的基因。白介素12是很重要的因子，但不能直接给药，会产生严重反应。但在CAR-T上，让白介素12在靶向位置局部表达，可以改善免疫治疗的微环境。把附近的NK细胞召唤过来激活，并把浸润的T细胞功能唤醒，协助CAR-T细胞杀灭肿瘤细胞。另外，实体肿瘤里面有靶点阴性的细胞，因此把靶点阳性的细胞杀完，阴性的也会长起来。而把浸润的T细胞唤醒，可以杀灭靶点阴性的肿瘤细胞。
治疗费用高
CAR-T疗法价格昂贵的首要原因在于前期巨额的研发成本，这也是所有创新药价格昂贵的共因；另一个重要原因则是CAR-T的个性化因素。CAR-T细胞制备时间较长，过程个性化、定制化，无法实现规模化供应。普遍预计，CAR-T疗法在美国的价格可能达到20-30万美金/人，这还是针对诺华这样的巨头公司，可以通过规模化降低一部分成本。对于小型生物医药公司，单价甚至能够达到45万美金。至于能够克服异体T细胞治疗还在研发之中。
其他问题
如复发问题，以及复发后靶点丢失等等，相信这些问题都会随着技术及临床试验的推进一步步找到对策。
5.CAR-T的临床进展及国内外现状
CAR-T疗法是由美国宾夕法尼亚大学终身教授、美国科学院院士CarlJune教授和他的团队首创。后来越来越多的科学家、医院和药企参与到CAR-T技术开发当中。
说到CAR-T的临床进展，首先必须要提EmilyWhitehead的故事。5岁时，艾米丽被诊断出急性淋巴细胞白血病，在进行首轮化疗时受到感染，差点失去双腿。后来病情复发，她又接受了治疗，并排期做骨髓移植手术。等待期间，病情再次复发，这时医生们已经无计可施。随后接受CarlJune的CART19细胞回输，Emily的体内发生了超强的免疫反应，连续几天发高烧，不得不入院治疗。高烧下的她产生了幻觉，问爸爸：“我房间里怎么有池塘？”经历了噩梦般的连续高烧后，Emily最终挣脱了死神的束缚重新醒了过来。现在Emily已经9岁，还在健康成长，体内仍然能检测到存活的CAR-T细胞。
国外布局CAR-T治疗的公司有Juno、Kite、Bluebird、Cellectis、Celgene、Amgen及Norvartis等，其中以Norvartis、Juno、Kite进展最快。以Juno为例，目前公司处于临床试验阶段的候选产品有8个，靶点涉及CD19、WT-1、CD22、L1-CAM、ROR-1、MUC16，其中CD19系列有JCAR、JCAR、JCAR，7月份被叫停的是JCAR的II期临床试验。
JCAR是以CD28为共刺激结构域的第二代CAR-T细胞产品，所用病毒载体为逆转录病毒，用于治疗成人复发难治急性B淋巴细胞白血病（B-ALL）和非霍奇金淋巴瘤（NHL）。针对急性B淋巴细胞白血病（B-ALL）适应症已做过I期临床试验，此次被叫停的是II期临床试验。针对非霍奇金淋巴瘤（NHL）适应症正在做I期临床试验。据报道，JCAR针对B-ALL的完全缓解率为82%。JCAR是以4-1BB为共刺激结构域的第二代CAR-T细胞产品（以下简称4-1BBzCAR），所用病毒载体为慢病毒，用于治疗儿童和成人的复发难治急性B淋巴细胞白血病（B-ALL）和非霍奇金淋巴瘤（NHL）。针对急性B淋巴细胞白血病（B-ALL）适应症正在做I/II期的临床试验，针对非霍奇金淋巴瘤（NHL）适应症正在做I期临床试验。据报道，JCAR的完全缓解率为91%。
JCAR同样也是以4-1BB为共刺激结构域的第二代CAR-T细胞产品，所用病毒载体也为慢病毒，与JCAR不同的是，JCAR使用的是CD4+和CD8+（1:1）混合的细胞群体。适应症包括复发难治成人慢性B淋巴细胞白血病（B-CLL）、急性B淋巴细胞白血病（B-ALL）、非霍奇金淋巴瘤（NHL）。目前正在做I/II期的临床试验。据报道，JCAR针对B-ALL适应症的完全缓解率为%。
由于历史原因，各家CAR-T公司在最开始上CAR-T疗法的临床实验时选择了不同的技术，业内使用CD28做共刺激结构域的CAR-T技术的公司主要有Juno和Kite，而使用4-1BB做共刺激结构域的CAR-T技术的公司主要有诺华和斯丹赛（ICT）。诺华至今已经基于这个技术针对不同的适应症包括B-ALL,CLL以及不同类型的淋巴瘤等完成了约例临床试验，斯丹赛也针对B-ALL完成了26例临床试验，均未发生过神经毒性导致的死亡事件。从临床试验的效果上看，诺华的完全缓解率达到了93%，斯丹赛的完全缓解率达到了88%。这些临床试验的证据表明4-1BBzCAR不仅有效性高于CD28zCAR，安全性也优于CD28zCAR。
国内许多上市公司及生物技术公司纷纷布局CAR-T治疗，产业资本积极介入。2年10月17日国内18家医院设立CAR-T临床研究中心，包括中国医院、医院、医院等；截止2年底，正在开展的CAR-T临床实验共76项，其中美国48项，中国19项，欧洲7项，日本和澳大利亚各一项。国内药企尚未直接开展CAR-T研究，但是通过并购整合也逐渐开始布局，如国内创新药企龙头恒瑞医药与深圳源正细胞合作成立恒瑞源正生物科技有限公司，开始发力免疫疗法；2年11月银河生物与四川大学生物治疗国家重点实验室共同合作开发靶向人VEGFR-1和人CD19的抗肿瘤CAR-T细胞I类新药等；2年12月安科生物也通过与博生吉合作进入了此领域；年1月佐力药业参股科济生物布局CAR-T治疗领域；年3月东诚药业参股上海宇研生物技术有限公司布局第三代细胞治疗技术包括CAR-T、溶瘤病毒等；年4月中源协和以万购买中国医学科学院血液研究所所持嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）制备技术，包括“CD19-CAR-T及CD33-CAR-T”两项专有技术及依托于该技术申请的相关专利；年6月三生药业与纳斯达克上市公司SorrentoTherapeutics附属公司TNKTherapeutics将成立一家合资公司，合作开发以CEA为靶点的CAR-T治疗技术。除此之外，爱康得、合一康等等一批生物技术公司也在参与CAR-T治疗技术的研发。
6.CAR-T治疗技术何时能上市？
这个问题我相信不仅医生、患者感兴趣，企业甚至投资人也十分感兴趣。CAR-T治疗技术从全球来看都没有先例，目前不论临床人数还是临床治疗方案的完善程度上看，美国的临床试验走在最前列，CFDA的审批时间很大程度上取决于FDA的态度和批准时间。对于血液病肿瘤患者来说，CAR-T治疗技术是非常有效且有前景的，而且KitePharma的候选药物KTE-C19获得FDA突破性疗法的认证。所以，关于CAR-T上市的时间问题，小编不敢苟同于大佬们的见解，小编保守估计未来3-5年内CAR-T治疗将在临床阶段进一步完善，三代四代等技术先进的CAR-T将进入临床；未来5-7年，FDA很有可能批准CAR-T上市，届时CFDA也会在随后批准，或者在FDA之前批准也未可知。
点评：鉴于Juno公司上市后的表现，目前国内外对CAR-T技术的强烈追捧导致该类型的公司估值普遍偏高，国内拥有CAR-T技术的公司众多，且技术工艺各有特点，导致临床效果也有所差异，如复发率及CR等，小编认为对该领域的投资要严格参考Juno、Kite及Norvartis的临床数据比对标的的临床结果、治疗方案及工艺路线，找到真正的价值标的。
来源：幂方资本/孙磊
