选择性PPARγ调节剂的研究新进展
来源
药学学报.10作者
环奕,彭军,潘璇,刘站柱,申竹芳中国医学科学院、北京协和医学院药物研究所,天然药物活性物质与功能国家重点实验室摘要
噻唑烷二酮类(thiazolidinediones,TZDs)药物是目前临床使用的唯一的胰岛素增敏剂,用于2型糖尿病的治疗,其疗效确切,但众多的不良反应报道阻碍了该类药物的继续使用。过氧化物酶体增殖物激活受体γ(peroxisomeproliferator-activatedreceptorγ,PPARγ)作为TZDs的已知受体,其药效作用和不良反应的相关机制得到深入的研究。为最大程度地保留PPARγ介导的胰岛素增敏药效作用,并尽量减少相关不良反应的发生,“选择性PPARγ调节剂(selectivePPARγmodulators,SPPARMs)”的概念被提出和发展,并指导新药研发实践。本文就SPPARMs的定义、化合物分类及作用机制等方面对近年来取得的研究新进展作一综述,并以YR系列化合物的发现为例,展望SPPARMs的潜在应用前景。关键词
过氧化物酶体增殖物激活受体γ;选择性PPARγ调节剂;胰岛素抵抗;糖尿病;非酒精性脂肪肝_正文_随着人们生活方式的变化和人口老龄化的发展,我国糖尿病患病率逐年攀升,年我国慢性病及其危险因素监测显示,18岁及以上人群2型糖尿病(type2diabetesmellitus,T2DM)患病人数已成为世界第一[1]。而最新的流行病学调查结果[2]显示,中国18岁及以上人群T2DM患者1.亿,患病率12.8%,糖尿病前期,即糖耐量受损(impairedglucosetolerance)患病率高达35.2%,若不积极防治,进展为糖尿病可能只是时间问题。因此,研究糖尿病的发病机制,发现新靶标药物,是防治糖尿病的重要环节之一。众所周知,胰岛素抵抗(insulinresistance)是T2DM的主要特征,它贯穿于糖尿病前期以至糖尿病的整个疾病过程,胰岛素增敏剂是治疗T2DM的有效药物[3]。自年上市以来,以罗格列酮(rosiglitazone)为代表的噻唑烷二酮类(thiazolidinediones,TZDs)药物,被认为是临床效果最佳的胰岛素增敏剂,长期作为一线用药[4,5]。但是,随着临床广泛应用,该类药物一系列的不良反应被陆续报道,例如体重增加、水钠潴留、骨质疏松、肿瘤及心血管风险[6,7],尤其以长期服药诱发心血管事件受到广泛