作者：安安博士
今天，FDA正式批准诺华突破性CAR-T疗法Kymriah上市，用于治疗复发或难治性(r/r)儿童和年轻成人B细胞急性淋巴细胞白血病，定价47.5万美元。这是FDA批准的首款CAR-T疗法，也是FDA批准的第一个基因治疗药物，具有里程碑意义。
年7月12日，美国东部时间下午，经过了一天的详细讨论之后，由FDA召集的外部专家小组在星期三下午举行了投票，10：0，一致建议批准诺华公司的CAR-T新药CTL（tisagenlecleucel-T）的生物制剂许可申请（BLA），用于治疗患有晚期白血病的儿童和年轻成人患者。这个投票是这一类实验疗法的一个关键里程碑。预计FDA将于年10月3日作出最终决定。
10:0！完美数字！激动人心的历史时刻！热烈祝贺诺华在CAR-T领域代表人类迈出的一大步！
年8月30日，离年10月3日还有一个多月的时间，FDA即做出决定，批准诺华公司的突破性CAR-T新药CTL，商品名是Kymriah，治疗儿童和年轻成人患者的急性成淋巴细胞白血病。
这是具有划时代意义的历史性时刻！人类从此拥有了一种新的治疗癌症和其它严重的、危及生命的疾病的方法！
什么是CAR-T疗法
CAR-T疗法的概念最早来自于ZeligEshhar教授，他提出将抗体的轻重链连接到T细胞表面TCR的恒定区上，随后又将scFv（T细胞表达的抗体单链的的可变区）替换轻重链，避免了多次重复的转基因，这就是第一代CAR-T疗法。
其实质是将嵌合抗原受体（CAR）导入T细胞中从而产生肿瘤特异性识别的T细胞。一旦T细胞表达这种受体，便可用单个融合分子与抗原进行特异性结合并激活T细胞。这一技术最重要的一点是，能够在相对较短的时间内产生大量有肿瘤杀伤效力的T细胞，从而使得这一技术走向临床。
迄今为止，CAR-T技术已经发展到了第三代，最成功的莫过于选择CD19这个B细胞抗原做靶标了，CAR-T的光芒注定开始闪耀，在慢性粒细胞性白血病、急性粒细胞性白血病、非霍奇金淋巴瘤、多发性骨髓瘤中取得了显著的疗效。
CAR-T疗法带来的不良反应不容忽视，最显著的毒性就是细胞因子释放综合征，又称为细胞因子风暴，细胞因子的大量释放引起炎症，临床表现为恶心、高热、肌痛、不稳定的低血压和呼吸衰竭。另外一个不良反应是神经毒性，临床表现为谵妄、语言障碍、运动障碍、缄默症和癫痫发作。此外还存在引起自身免疫性疾病的风险。
Kymriah制剂
Kymriah除了T细胞以外，可能存在部分其他单核细胞，如NK细胞、B细胞等。Kymriah制剂处方如下：
成分
体积比例
Plasma-LyteA
31.25%
5%葡萄糖/0.45%氯化钠
31.25%
葡聚糖40（LMD）/5%葡萄糖
10%
25%人血白蛋白
20%
DMSO
7.5%
Kymriah用药剂量
§50kg以下，0.2-5*个CAR阳性T细胞/kg体重，静脉注射；
§50kg以上，0.1-2.5*个CAR阳性T细胞/kg体重，静脉注射。
疗程包括首先进行淋巴细胞清除化疗：氟达拉滨（30mg/m2，静脉注射，每天一次，连续4天）联合环磷酰胺（mg/m2，静脉注射，开始注射氟达拉滨时每天一次，连续2天）。淋巴细胞清除化疗完成后的2-14天内，静脉注射Kymriah。
Kymriah给药
给药前准备：
Kymriah解冻后可在室温（20-25℃）保存30分钟，因此需在患者治疗准备全部完成后确定解冻时间。
§给药前准备好托丽珠单抗及必要急救设备；
§给药前30-60分钟先给患者术前用药对乙酰氨基酚和苯海拉明或者其他H1抗组胺药物；
§由于Kymriah是自体T细胞疗法，包装袋是病人专用的。给药前应确认袋子上患者信息；
§注射前要检查包装袋是否有破损，如有破损，不要给药。拨打诺华电话1--4KYMRIAH；
§如包装袋有泄露，应转移到其他无菌袋中，避免污染；
§37℃水浴或者干法解冻，知道无可见冰。切勿在37℃保存，一旦放置在室温条件（20-25℃），应在30分钟内给药；
§肉眼观察解冻后有无细胞团，小的细胞团在手动轻摇后可消失，如果细胞团不消失，请勿给药。拨打诺华电话1--4KYMRIAH。
给药
§再次确认包装袋上患者信息；
·10-20ml/min的速度静脉注射，患者年龄小可适当降低。包装袋体积在10-50ml
-生理盐水冲洗注射用管路；
-注射包装袋内全部液体；
-10-30ml生理盐水冲洗包装袋，确保尽可能多的细胞注射到患者体内。
副反应处理
CRS严重程度
应对措施
前驱症状：
Low-grade的发热、疲劳、厌食
观察，避免感染，如中性粒细胞减少给予抗生素，对症治疗
明显的CRS：
高热、缺氧、轻微低血压
退烧药、给氧、静脉输液和/或低剂量升压药物（如有必要）
危及生命的CRS：
使用升压药物血液动力学仍不稳定；
不断恶化的呼吸困难，
快速的临床恶化进展。
高剂量或多次升压药物、给氧、机械通气及其他必要措施。
给药托利珠单抗：
30kg以下，12mg/kg，超过一小时时间内静脉注射给药；
30kg以上，8mg/kg，超过一小时时间内静脉注射给药（最大剂量mg）
难治性CRS：
使用前述方法12-18小时内无改善或恶化
高剂量或多次升压药物、给氧、机械通气及其他必要措施。
2mg/kg甲泼尼龙起始剂量，随后2mg/kg每天给药，直到不再需要升压药物，迅速减量。
如果24小时内激素无响应，重复给药托利珠单抗：
30kg以下，12mg/kg，超过一小时时间内静脉注射给药；
30kg以上，8mg/kg，超过一小时时间内静脉注射给药（最大剂量mg）。
如果第二次托利珠单抗24小时内不响应，考虑第三次给药托利珠单抗或寻求其他应对CRS的治疗措施。
参考文献：
