第一部分
62岁的男子因“认知功能快速下降”医院急诊科。之前在巴西旅行了3个月，最近回到了意大利，亲戚们在打电话时感觉他很糊涂。由于过去两个月患者出现的全面性思维变慢、失定向和虚构在巴西接受了MRI检查，结果显示皮质萎缩和多发性白质病变，并无强化。
患者自34岁以来一直在接受抗逆转录病毒治疗(ART)，治疗效果良好。既往史包括高血压、糖尿病、肛门鳞状细胞癌、银屑病关节炎有关，包括皮肤银屑病、斑疹炎、指甲营养不良、类风湿因子阴性和弥漫性增生性狼疮样肾小球肾炎。
初次医学评估：病人表现为嗜睡、空间和时间定向障碍，语言流利度降低，面具脸。他还患有轴性和肢体张力增高、双手肌张力障碍。动脉压为/80mmHg，心率为90次/min，动脉血气测试在正常范围内。脑CT扫描无明显异常。血液学相关检查未见明显异常。
脑脊液分析显示蛋白93mg/dl，葡萄糖70mg/dl，白细胞1/mmc，免疫球蛋白g11.8mg/dl，白蛋白69.1mg/dl，白蛋白CSF/血清比值20.8，对血液-CSF屏障通透性异常起决定性作用，除抗核抗体1：80外，自身免疫性疾病血检阴性。
患者最近银屑病关节炎复发，应用甲基强的松龙，羟基氯喹，和甲氨蝶呤等治疗。因此，CD4恢复测试次优在过去几个月(拷贝/MMC)。根据临床病史、实验室分析和脑电图结果，初步怀疑诊断为感染性疾病。
第二部分
除了与脑炎-脑膜炎最常见的病原体(如单纯疱疹病毒[HSV]1-2，肺炎球菌)，我们还完善了细菌(梅毒螺旋体、结核分枝杆菌)、神经病毒(西尼罗河病毒、塞卡病毒、基孔肯雅病毒和登革热病毒)和隐球菌的相关检测。此外，我们还寻找了其他疱疹病毒检测、JC病毒、弓形虫和真菌等机会性神经感染，这些疾病在CD4没有完全恢复时可能会影响HIV感染者。
考虑到各种可能的感染病因，我们开始了基于头孢曲松(2g/d)、氟康唑(mg/d)和阿昔洛韦(MgTid)的经验性治疗，同时考虑到患者的临床状况和结果，我们还加入了甲基强的松龙(40mg/d)治疗疑似HSV脑炎和苯妥英控制脑电图的异常。由于临床没有改善，微生物试验也不确定，抗菌药物治疗被停止，皮质类固醇也减少了。
其他与HIV相关的神经认知障碍包括：
1.HIV相关性痴呆(HAD)的特征是亚急性皮层下功能障碍，如智力减慢、记忆和执行功能障碍、冷漠和抑郁。这种形式通常发生在晚期和未治疗的HIV感染中，CD4细胞计数细胞/mmc。相比之下，ART患者可能偶尔会出现轻度认知障碍。
2.HIV相关恶性肿瘤(如原发性中枢神经系统淋巴瘤)，主要表现为局灶性神经体征或认知或行为改变，视肿瘤所在部位而定。这些肿瘤通常与CD4细胞计数细胞/MMC有关。
3.脑脊液病毒逃逸综合征是一种罕见的疾病，在ART患者中表现为严重的神经功能缺陷，与血液中病毒水平缺失有关。在大多数情况下，脑脊液病毒耐药性记录在案，提示在脑脊液中存在耐药病毒。
4.CD8+脑炎，这是一种可治疗的急性脑病，其特点是血管周围弥漫性和脑实质内CD8浸润，典型发生于明显稳定的ART患者。
第三部分
血中病毒载量低(HIVRNA拷贝/ml)，而CSF中不存在病毒，因此，我们排除了HAD、脑脊液综合征和CD8脑炎，因为它们通常与脑脊液中可检测到的艾滋病病毒负荷有关。我们在脑脊液中寻找肿瘤细胞和白血病细胞，结果均为阴性。
在接下来的几天里，临床表现进一步恶化。在神经学检查中，语言刺激无效，伤害性刺激诱发屈曲反应，而刺激诱发的四肢肌阵挛、惊吓反应和原始反射出现。此时，EEG呈现出弥漫的周期性棘慢复合体(图1b)。
同时，患者的临床状况恶化为无动性缄默症并伴有弛缓性四瘫。由于CJD已成为主要的可疑诊断，我们决定重复脑部MRI，并进行脑脊液14-3-3和总τ(t-τ)分析。具体来说，我们在脑纹状体内或至少2个大脑皮质区寻找FLAIR或DWI的高信号或14-3-3蛋白阳性或者t-tau水平高于pg/mL，所有这些都支持临床诊断可能的CJD，具有良好的敏感性和特异性。
脑MRI显示明显的皮质弥漫性萎缩，FLAIR序列显示多个额顶叶白质高信号和弥散张量成像序列阴性(图1，c-e)，但脑脊液中14-3-3蛋白阳性，t-tau水平显著升高(19，pg/ml)。
第四部分
实时振荡诱导反转录(RT-quic)法检测脑脊液中朊蛋白阳性。患者在出现症状4个月后死亡。神经病理和分子分析确诊为明确的散发性CJDMM1亚型(图1，F-H)。
讨论：
sCJD属于人传递性海绵状脑病或朊蛋白病，是一组细胞朊蛋白(PrpSc)的神经退行性疾病，以错误折叠的阮蛋白为特征。虽然sCJD通常表现为与多灶性体征(即皮层、皮质下和小脑)相关的认知功能减退，但该疾病表现出广泛的表型异质性。sCJD的6种临床病理亚型在分子水平上与PRNP多态密码子(甲硫氨酸[m]或缬氨酸[v])和脑内积聚的PRPsc类型(如MM1、MM2、MV2和VV2)有很大的相关性。
在支持CJD临床诊断的实验室检查中，DWI序列及脑脊液蛋白标记物14-3-3和t-tau对CJD的诊断准确率均优于EEG。10%的CJD患者，就像目前的病例一样，在DWI序列没有显示典型的高信号改变。同样，CSF14-3-3-3和t-tau蛋白在最近发表的一组明确的sCJD中的敏感性分别为83.3%和88.2%，与疾病亚型有显著的相关性。此外，已充分证实的是CSF生物标志物检测和脑MRI检查都可能产生假阳性结果，尤其是在脑炎、急性脑损伤和其他快速病例中。
近年来，作为一种灵敏度(96%)和特异性(%)的超灵敏检测脑脊液中异常朊蛋白的新方法，朊蛋白RT-quic的发展大大提高了体内诊断的总体准确性，使它成为目前CJD临床诊断最有力的工具。
附表：
来源：神经科学探索脑
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