恶性综合征（NMS）为年由一名法国精神病学家Dlay首次进行报道，为精神科一种严重的药物不良反应。以持续高热、肌肉强直、意识障碍、自主神经功能紊乱、严重心血管症状为主要表现。
恶性综合征虽在临床不多见，但病死率高达20％，堪称精神科药物不良反应致死的头号杀手，与以往相比，现在病死率可能有所下降，究其原因，可能与治疗方法不断优化，临床上对恶性综合征重视程度增强，能够及早识别恶性综合征并治疗有关。
导致恶性综合征的药物
几乎所有的DA拮抗剂都与恶性综合征的发生有关，具体而言，主要分为以下4类：
第一代抗精神病药：氯丙嗪、氟哌啶醇、氟奋乃静等。
第二代抗精神病药：氯氮平、利培酮、奥氮平、喹硫平等。
治疗恶心、胃瘫的多巴胺受体阻滞药物：丙氯拉嗪、异丙嗪、曲美苄胺、硫乙拉嗪、甲氧氯普胺等。
治疗心境障碍药物：阿莫沙平、碳酸锂等。
总体而言，因单一用药而导致的恶性综合征，绝大多数因为药物加量过快。抗精神病药的剂量过大、加量过快、胃肠道外给药，合并用药或频繁换药，也容易导致恶性综合征的发生。
危险因素
1.兴奋躁动、拒食拒饮、躯体耗竭、约束，脱水。
2.既往存在中枢神经系统DA活动及受体功能异常。
3.既往存在脑器质性疾病或发生过恶性综合征，有家庭聚集现象，有基因易感素质。
4.合并躯体疾病：高血压、心脏病等。
致病机制
1.抗精神病药占据了DA受体：抗精神病药对DA受体具有高度亲和性，使DA不能与其受体正常结合，改变受体的敏感度，从而竞争性抑制DA能递质传递的作用。
2.排空或耗竭DA：部分药物具有此作用，破坏了多巴-胆碱能平衡，使DA的抑制作用减弱，则胆碱能作用占有优势，表现为锥体外系症状。
3.肾上腺素能受体受到阻滞：从而产生低血压、心动过速、尿潴留等自主神经症状。
4.药物作用于下丘脑：体温调节功能紊乱，导致高热。
临床表现
恶性综合征以持续发热、肌肉强直、震颤、严重心血管症状和自主神经系统症状最具特征性。
自主神经系统症状：大量出汗、尿潴留、心跳快（超过基线50%）、心动过速（超过基线25%），血压波动（在24h内，收缩压变化25mmHg或舒张压20mmHg）、流涎及皮脂腺增多等。
意识障碍：昏睡、谵妄、昏迷。开始以意识范围缩窄、注意受损、行为紊乱为主，逐渐从兴奋转向抑制，直至昏迷。
严重锥体外系症状：肌肉强直、运动不能、木僵、缄默、构音或吞咽困难。
高热、肾衰、循环系统衰竭等。
检查
没有特异性的实验室指标，但这些指标可以供参考：白细胞增高、肌酸激酶增高（常为正常值的4倍以上）、肌红蛋白增高、代谢性酸中毒、缺氧、血清铁浓度降低、儿茶酚胺水平增高。
脑脊液分析和神经影像学结果一般都是正常的。脑电图检查显示与代谢性脑病相一致的弥漫性慢波。
鉴别
病毒性脑炎：具有病毒感染的前驱症状，还有头疼、脑膜刺激征、癫痫发作，可有神经系统的定位体征，经常出现脑脊液及神经影像学改变。
原发性恶性紧张症：原发性恶性紧张症是由精神障碍进展所致，其临床表现类似恶性综合征，有人认为，恶性综合征可被定义为药物引起的一种医源性恶性紧张症。
恶性高热综合征：为一种遗传性疾病，当吸入麻醉剂后，其特征是体温极速升高、潮气末二氧化碳浓度升高、肌张力亢进、高热和代谢性酸中度。体检时，皮肤往往呈现为发绀区与鲜红色斑形成对比的花斑状。
5-HT综合征：具体可下面文章：全面阻击5-HT综合征。
治疗
支持和对症治疗
补液、纠正电解质紊乱：大多数恶性综合征患者在急性期都具有脱水的表现，那么补液支持、纠正电解质紊乱是关键。
能自行摄水的患者：鼓励其多喝水，在补液同时，还可以降低抗精神病药物的血药浓度。
出现横纹肌溶解或尿肌红蛋白增高的患者：可进行血透，改善肾功能。
血管内脱水和急性肾衰竭：监测CVP，并补液，重症患者通过使用适量的利尿剂，补液的同时，也维持了尿量。
注意K+及Mg2+含量：患者进食过少、汗腺排泄过多及肌肉震颤导致乳酸生成增多，H+-K+交换增强，导致患者出现低钾血症。
而低钾往往伴随低镁的发生，低镁可使神经细胞兴奋性增高，并且镁离子具有中枢抑制作用和神经肌肉接头的阻断作用。适当补钾和补镁可减轻患者肌强直。
抗感染：许多恶性综合征的患者可出现肌强直，可引起患者吞咽困难或唾液及气道分泌物增加，导致发生吸入性肺炎，因此抗感染治疗也是非常必要的。
发热的处理：因为药物作用于下丘脑使体温调节中枢功能紊乱，导致体温持续升高，持续40℃以上的高热可导致中枢以及周围神经系统和周围各组织发生不可逆变性。
一般的解热药物无效，需要进行物理降温，如冰枕和冰袋等，不建议使用东莨菪碱及盐酸苯海索，这两种药可以抑制汗腺分泌，加重高热。
若支持和对症治疗不能缓解，可考虑使用下面的治疗措施。
2.药物治疗
苯二氮卓类药物：如劳拉西泮，是急性恶性综合征，尤其是伴有轻度紧张症状患者的一线治疗药物。
DA受体激动剂：溴隐亭和金刚烷等DA受体激动剂可逆转恶性综合征患者的帕金森症状，促进患者的康复时间，减少病死率。
肌肉松弛剂：当患者具有极度高热，肌强直和高代谢状态时，可使用硝苯呋海因，可快速逆转高热和肌强直，还可以与苯二氮卓类药物或DA受体激动剂合用，但不建议与钙通道阻滞联用，可能会导致心血管衰竭。
在使用时不建议过早停药，因其可导致症状反复，主要不良反应为呼吸功能及肝功能损害。需要注意的是，禁用于COPD、重症肌无力及肌病患者。
3.休克治疗
一些研究提示，电休克对于支持和对症、药物治疗无效的患者，使用电休克治疗有效，同时也可以用于原发性恶性紧张症、残留型紧张症和帕金森病。
值得注意的是，年发表于美国精神病学杂志上的一篇文章提示，对于存在横纹肌溶解的患者，在进行麻醉时使用琥珀胆碱需要注意高钾血症和心血管并发症。
预后
一般而言，在停用了抗精神病药之后，大多数患者都能自行缓解，平均恢复时间为7-10天，大多数都能在一周内恢复，几乎所有的患者都能在1个月能恢复。若患者使用的是长效制剂，恢复时间可能会有所延长。
在年美国神经病学年会（AAN）上还报告了致恶性综合征预后不良的相关因素，其中高龄为恶性综合征预后不良的显著预测因素。
其他还包括急性肾损伤、呼吸衰竭和癫痫，若你的患者存在以上高危因素，就要长点心了。
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干货教你全面阻击5-HT综合征?导语随着抑郁症患病率的增加，抗抑郁药物也应用得越来越多，在临床工作中可能会遇到5-HT综合征，由于其十分凶险，则需要跟着「精神时间︳来需要练就一双「慧眼」，来进行识别并处理。
1生理学
5-HT（5-羟色胺）是一种神经递质，是由色氨酸脱羧和羟化形成，在中枢神经系统中，参与调节情感、睡眠、摄食、体温、活动与性活动。在周围神经系统中，参与血管紧张度和胃肠道运动的调节。
2病理机制
由于中枢神经系统和外周神经系统中5-HT的蓄积，导致突触内5-HT明显增高，过度激活突触后5-HT受体，尤其是5-HT1A受体和5-HT2A受体，造成5-HT能系统功能增强，则出现一系列的自主神经功能亢进，神经肌肉、精神状态异常等症状。
3导致5-HT综合征发生的相关药物
5-HT综合征是精神科最严重的不良反应之一，通常是由于多种药物联合应用、或者是MAOIs换用SSRIs时没有足够的停药时间所致。
SSRIs：舍曲林，氟西汀，西酞普兰，
帕罗西汀，氟伏沙明等。
MAOIs：苯乙肼，异卡波肼，吗氯贝胺。其他种类抗抑郁药：文拉法辛，阿米替
林，丁螺环酮，奈法唑酮，曲唑酮，氯
米帕明等。
止痛剂：哌替啶、芬太尼、曲马多、
喷他佐辛等。
抗帕金森药物：左旋多巴、金刚烷胺、
溴隐停等。
抗癫痫药物：丙戊酸盐、卡马西平。抗偏头痛药物：曲坦类。成瘾药物：甲烯二氧甲基苯丙胺、可卡因、麦角酸二乙胺等。减肥药：西布曲明。
4配伍后可诱发5-HT综合征的药物
色氨酸：+MAOIs/SSRIs。SSRIs：+MAOIs/三环类抗抑郁药/曲坦类抗抑郁药/多巴胺降解抑制剂/丙戊酸钠/卡马西平/锂盐/麻黄素/右美沙芬等MAOIs：+SSRIs/色氨酸/三环类抗抑郁药/四环类抗抑郁药/奈法唑酮/曲唑酮/哌替啶/右美沙芬三环类抗抑郁药物：+MAOIs/SSRIs/曲唑酮/锂盐/活性甲硫氨酸其他配伍：A：左旋多巴+溴隐亭；B：氯氮平+锂剂；C：曲马多/文拉法辛+米塔扎平
5临床表现
5-HT综合征通常包括三个方面的表现：精神状态改变、自主神经功能异常以及神经肌肉异常，并分为三度。
轻度5-HT综合征表现：
自主神经系统：体温正常或轻度升高；
心动过速；瞳孔放大；出汗或寒战。
神经系统体征：间歇性震颤；静坐不能；
肌阵挛；轻度反射亢进。
精神状态改变：坐立不安；焦虑。中度5-HT综合征表现：
自主神经系统：高血压；心动过速或加
重；发热（可达41度）；腹泻、肠鸣音
亢进；出汗但皮肤颜色正常。
神经系统体征：反射亢进；诱导型阵挛
；慢性持续性侧向眼动；肌阵挛。
精神状态改变：意识模糊；激越或过度
警觉。
其他：肾衰；代谢性酸中毒；横纹肌溶
解。
重度5-HT综合征表现：
自主神经系统：严重高血压；体温常超
过41度，并继发肌张力增高。
神经系统体征：肌张力增高：下肢上
肢；自发性肌阵挛；广泛性肌阵挛或反射
亢进。
精神状态改变：昏迷；谵妄。其他：肾衰；代谢性酸中毒；横纹肌溶
解。
其中与5-HT综合征联系非常紧密的症状，包括如下：
自主神经系统：心动过速；瞳孔散大；
出汗；肠鸣音亢进和腹泻；
神经系统体征：反射亢进；可诱发的
阵挛、肌阵挛、眼阵挛、自发性阵挛、
肌张力亢进；
精神状态改变：躁动性谵妄；6实验室检查
目前并无特异性的实验室指标来诊断5-HT综合征，但以下指标值得参考：
对于一些重度5-HT综合征患者，可出
现白细胞增多；
因横纹肌溶解而导致的血尿素氮、肌酐
、肌酸激酶、LDH升高；
尿中出现肌红蛋白；存在呼吸性或代谢
性酸中毒；
因肝脏损害导致的血清转氨基酶升高；还可见到弥漫性血管内凝血；7诊断标准
根据Radomski的标准，诊断为5-HT综合征需要具备4个主要症状，或3个主要症状+2个次要症状。
主要症状
次要症状
精神（认知与行为）症状
精神混乱；欣快；昏迷或半昏迷。
激越；失眠。
自主神经症状
发热；多汗。
心动过速；腹泻；呼吸急促或呼吸困难；低血压或高血压。
神经系统症状
肌阵挛；震颤；寒战；肌强直；反射亢进。
共济失调；瞳孔散大，静坐不能。
需要注意的是，在诊断5-HT之前，需要排除其他神经或精神疾病，并需要询问是否使用5-HT能药物史。
8鉴别
恶性综合征：为DA能神经系统功能发生紊乱，为精神科最险恶的药物不良反应，主要表现为高热、心动过速、谵妄、出汗、铅管样肌强直、震颤、运动障碍等，与5-HT综合征较为相似，其不同点见下表。
5-HT综合征
恶性综合征
起病特点
突然，一般为用药24h内
较慢，一般为用药后7天
症状差异
欣快、易激惹、激越、腹泻
吞咽困难、多涎、大小便失禁
体征
瞳孔散大、肌阵挛、反射亢进
高热（常高于38度），运动不能，锥体外系「铅管样︳强直
死亡率
相对不高
较高（15%-20%）
恶性高热综合征：为一种遗传性疾病，当吸入麻醉剂后，会呈现「僵尸样︳强直，体温极速升高，潮气末二氧化碳浓度升高，腱反射亢进，咬肌痉挛。
中暑：中暑也可出现高热、意识障碍、心动过速和呼吸急促，但中暑常有暴露于高温环境史，并常见皮肤干燥和肌肉松弛。
抗胆碱药物中毒：患者存在皮肤颜色的变化，皮肤发热、干燥、有红斑，口腔干燥，尿潴留，肠鸣音消失，而5-HT综合征则表现为出汗和皮肤颜色症状，肠鸣音亢进。
9并发症
代谢性酸中毒、肾衰、横纹肌溶解、癫痫性发作、DIC等。
10治疗
首先对疑似增加5-HT能的药物进行停药或换药（根据情况并给予5-HT拮抗剂），密切观察，控制激越行为，给予5-HT拮抗剂，处理自主神经功能紊乱，支持治疗，大多数患者能在24h内得到控制。
5-HT拮抗剂
赛庚啶：对于中重度患者可以考虑使用。对于成人，初始剂量为12mg，之后给予2mg/2h直至症状消失，维持剂量为8mg/6h;有人认为初始剂量4-8mg为宜，以后给予2mg/2h直到剂量达到16mg。对于老年人和小孩，则减量，重者患者可鼻饲。
奥氮平：因非典型抗精神病药同样具有拮抗作用，10mg含服，可缓解5-HT综合征，但未经过严格的试验证实。
氯丙嗪：有时也用于拮抗5-HT综合征，但需要注意所致的低血压，禁用于伴有低血压或休克的患者。
血压
高血压：若患者还伴有心动过速，则建议使用艾司洛尔或硝普钠。
不建议使用普萘洛尔：因为该药作用时间长，可导致患者出现低血压，甚至休克。
低血压：若是MAOI所致的低血压，则建议使用低剂量的去甲肾上腺素、肾上腺素来升血压。
不建议使用多巴胺来升压：因为MAOI受到抑制时，该酶不能调控去甲肾上腺素、肾上腺素的产生。
高热
应以物理降温为主。
不建议使用退热药：因为5-HT出现的高热多与肌张力增高有关，而不是体温调定点上移所致。
激越、躁动
往往使用地西泮来控制患者的激越或躁狂，并且地西泮还具有肌肉松弛的作用，对于缓解肌张力增高、高热有利。
不建议对患者进行约束或限制：会使患者因挣扎而导致乳酸堆积和体温进一步升高。
肌张力明显增高
若地西泮不能解决患者肌张力的问题，肌张力非常高，体温高达41度以上，可能需要考虑气管插管和人工辅助呼吸，并使用非去极化肌松药（如维库溴铵）。
不建议使用去极化肌松药：因为会诱发横纹肌溶解症。
支持治疗
补液、扩容、促进药物排泄、维持水电解质平衡，保持生命体征的稳定，出现呼吸衰竭应及时进行气管插管和人工辅助呼吸，预防感染等。
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